Un estudio llevado a cabo por los investigadores de la Universidad de Castilla-La Mancha (UCLM) Mairena Martín y José Luis Albasanz, junto con otros del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas de la Universidad Pompeu Fabra y el Hospital Charité de Berlín demuestra, por vez primera, que el colesterol presente en las membranas de las células puede interferir en la función de una importante proteína de las membranas cerebrales a través de un modo de interacción desconocido hasta el momento.
El trabajo, publicado en la revista Nature Communications, revela que el colesterol es capaz de regular la actividad del receptor A2A de adenosina, invadiendo su interior y accediendo así a su centro activo. Ello permitirá, según los investigadores, idear nuevas formas de interacción con estas proteínas que, en un futuro, podrían convertirse en dianas farmacológicas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como el Alzhéimer.
Los investigadores Martín y Albasanz explican que el receptor de adenosina pertenece a la familia de los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs), una familia de proteínas ubicadas en la membrana de las células que son clave en la transmisión de señales celulares y en la comunicación entre las células; de ahí que dichas proteínas estén involucradas en la mayoría de procesos fisiológicos relevantes, incluyendo la interpretación de estímulos sensoriales como la visión, el olor o el gusto, la regulación de la actividad del sistema inmune e inflamatorio o la modulación del comportamiento.
Por su parte, continúan los investigadores, el colesterol es un componente esencial de las membranas neuronales donde residen, entre otras proteínas, los GPCRs, y hasta ahora se creía que el colesterol de membrana podía regular la actividad de estas proteínas mediante dos mecanismos: alterando las propiedades físicas de la membrana o uniéndose a la superficie de la proteína. En ambos casos, se pensaba que el colesterol solo podía ejercer su acción moduladora desde fuera de la proteína.
Sin embargo, ahora este estudio demuestra por primera vez que el colesterol puede ejercer una acción directa sobre los GPCRs y establece las bases de una vía de interacción entre la membrana celular y estas proteínas receptoras y que hasta el momento era completamente desconocida.
Nuevas vías de investigación
Este trabajo ha sido posible mediante el uso de simulaciones moleculares de última generación –realizado por los investigadores Jana Selent y Ramón Guixà, del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas y el Hospital Charité de Berlín, respectivamente- y el diseño de un protocolo experimental en cultivos celulares –desarrollado por los profesores de la UCLM citados-. El mismo ha permitido demostrar que el colesterol puede abandonar la membrana neuronal y acceder al interior del receptor de adenosina, en concreto a su centro activo, modulando así su funcionalidad.
Hasta la fecha, el Grupo de Neuroquímica de la UCLM al que pertenecen los profesores Martín y Albasanz había descrito previamente que los receptores de adenosina se encuentran afectados en el cerebro de pacientes de Alzhéimer, enfermedad en la que también se ha visto alteración de los niveles de colesterol. Así, un nivel elevado de colesterol en la membrana podría favorecer el bloqueo de los receptores de adenosina, lo que podría explicar algunos síntomas observados en la enfermedad de Alzhéimer.
Los resultados del nuevo trabajo plantean un cambio de paradigma y abren nuevas vías de investigación en campos donde la relación colesterol-GPCRs es esencial, ya que también se estudia si este mecanismo puede estar involucrado en otras enfermedades del sistema nervioso central.
